Aspirina en el síndrome de Lynch, 100 mg se acercan a 600 mg

El hallazgo principal en cánceres y sangrados¶

Durante una mediana de 66 meses, los participantes con 100 mg acumularon 57 cánceres asociados al síndrome de Lynch. Los del grupo con 600 mg, 84. Los resultados mostraron menos cánceres en el grupo de dosis baja, aunque la no inferioridad completa no se alcanzó formalmente.

La pregunta de fondo es práctica. CaPP3 se diseñó para comparar dos dosis menores con 600 mg diarios.

De dónde viene la idea de dar aspirina en Lynch¶

CAPP2, el ensayo anterior del mismo grupo, demostró hace más de diez años que 600 mg diarios de aspirina reducían la incidencia de cáncer colorrectal y de otros cánceres del síndrome de Lynch. La eficacia era clara. La dosis, en cambio, era alta.

CaPP3 se planteó como un siguiente paso. Si 600 mg funcionan, ¿qué ocurre con dosis menores? El ensayo reclutó entre octubre de 2014 y marzo de 2019 a 1.879 personas con síndrome de Lynch. La población por intención de tratar quedó formada por 1.866 participantes. Los centros estaban en Reino Unido, Australia, Finlandia, Israel y España. La asignación al azar repartió a los participantes entre 100 mg, 300 mg y 600 mg diarios.

Cómo se hizo el ensayo y qué criterio usó¶

La asignación fue doble ciego durante los dos primeros años: nadie sabía qué dosis tomaba. Después, cada participante siguió en la misma dosis en abierto otros tres años, con consentimiento para el seguimiento de cáncer. En Reino Unido, la dosis de 100 mg se sustituyó por 75 mg en esa fase abierta por exigencias regulatorias.

El criterio principal medía dos cosas a la vez. Por un lado, el tiempo hasta el primer cáncer asociado a Lynch, analizado con un hazard ratio. Por otro, la carga total de cánceres por persona, con una razón de incidencias. Para declarar no inferioridad, el protocolo exigía que el límite superior del intervalo de confianza al 95 % quedase por debajo del 1,5, y que el resultado se sostuviera tanto en intención de tratar como por protocolo.

Qué encontró CaPP3 en cánceres y en sangrados¶

En intención de tratar, con 100 mg se diagnosticaron 57 cánceres de Lynch. Con 300 mg, 75. Con 600 mg, 84. Comparado con 600 mg, el hazard ratio de tiempo al primer cáncer con 100 mg fue 0,97 (IC del 95 %, 0,67 a 1,42) y la razón de incidencias para carga total, 0,94 (0,65 a 1,38). Ambos resultados fueron compatibles con la no inferioridad en el análisis principal.

Por protocolo, la carga total con 100 mg siguió cumpliendo el listón (0,90; 0,55 a 1,46), pero el tiempo al primer cáncer no lo cumplió (1,00; 0,61 a 1,63). Por eso la no inferioridad no se confirmó formalmente en todos los análisis.

Con 300 mg, ningún análisis cruzó el listón. Tiempo al primer cáncer: 1,28 (0,91 a 1,80) en intención de tratar y 1,42 (0,91 a 2,19) por protocolo. Carga total: 1,12 (0,79 a 1,61) y 1,28 (0,82 a 1,98).

La cara contraria fue la de los efectos adversos. Los sangrados graves a cinco años aparecieron en ninguno de los pacientes con 100 mg, en 3 (0,5 %) con 300 mg y en 11 (1,5 %) con 600 mg. La diferencia fue estadísticamente significativa (p=0,004). Los autores lo presentan como el argumento más limpio a favor de la dosis baja.

Qué cambia en la práctica y qué sigue abierto¶

El editorial acompañante en Lancet Gastroenterology & Hepatology pide pasar del si funciona al cómo se implementa. La duda que deja abierta es si el efecto aguanta con seguimientos más largos. CaPP3 seguirá a los participantes hasta los diez años desde su inclusión.

Para alguien con síndrome de Lynch que esté valorando la quimioprevención, la lectura práctica requiere cautela. Los resultados de 100 mg fueron compatibles con los de 600 mg en algunos análisis, pero la no inferioridad no se confirmó formalmente en todos ellos.

CaPP3 no es la palabra final, pero cambia la pregunta. Hasta ahora, el debate era si convenía dar aspirina a quien tiene Lynch; ahora es a qué dosis conviene darla.