Lo creían rarísimo: Phelan-McDermid afecta a 1 de cada 7.300

El síndrome de Phelan-McDermid, unas 200 veces más común de lo estimado¶

El síndrome de Phelan-McDermid (PMS), una alteración genética del cromosoma 22 ligada al autismo y a la discapacidad intelectual, puede afectar a 1 de cada 7.300 personas. Lo dice un análisis publicado el 25 de septiembre en Autism Research. La cifra multiplica por 200 las estimaciones previas, que iban de 2,5 a 10 casos por millón. Equivale a más de 45.000 personas en Estados Unidos que podrían tenerlo sin saberlo.

El equipo del Seaver Autism Center del Mount Sinai, dirigido por Joseph D. Buxbaum, cruzó datos de 179.837 personas con autismo con test genético. Las aportaron diez fuentes: GeneDx, Labcorp, Ambry Genetics, el estudio SPARK, el Autism Sequencing Consortium y varios hospitales infantiles. La frecuencia cruda de PMS en esas cohortes fue del 1 % al 2,5 %. Al extrapolar a la población general (incluyendo casos sin autismo diagnosticado, limitaciones del test y edad mínima de diagnóstico), la media ponderada quedó en 13,7 casos por 100.000 habitantes, con un intervalo de confianza al 95 % de 10,02 a 18,60.

Cómo se cuentan de verdad las enfermedades raras¶

Los recuentos clásicos de enfermedades raras se apoyan en los casos ya diagnosticados. Dejan fuera a cualquier persona cuya alteración genética nunca se ha buscado. Es lo que se llama subdiagnosis. Si un niño con retraso del lenguaje y rasgos autistas nunca pasa por un microarray cromosómico o por secuenciación que cubra el gen SHANK3 (el gen afectado en el PMS), su caso no entra en las estadísticas.

La primera autora, Tess Levy, genetic counselor del Seaver Center, lo resume así: "la gran distancia entre los casos conocidos y los estimados se debe a que a muchas personas con discapacidad del desarrollo y autismo nunca se les ofrece un test genético". El estudio aplicó ajustes por sensibilidad del ensayo, por la fracción de pacientes con PMS que no cumplen criterios de autismo y por las tasas poblacionales de autismo de los CDC. Así llegó al 1 en 7.300.

Qué dice y qué no dice el nuevo cálculo¶

El 1 en 7.300 es una estimación con un intervalo de confianza al 95 % que va de 1 en 5.376 a 1 en 9.980. La cifra exacta podría ser bastante más baja o más alta. El trabajo asume que las personas con PMS y autismo están representadas como en las cohortes de los diez centros que aportaron datos. Si hay grupos con peor acceso al test, podrían quedar subestimados.

La estimación se hizo sobre población estadounidense, así que no se puede afirmar que la prevalencia sea la misma en Europa o Latinoamérica sin estudios locales. El PMS, además, no es un cuadro único. Hay casos por deleción grande de la región 22q13.3 y casos por variantes puntuales en SHANK3. La frecuencia de cada subtipo y su pronóstico a largo plazo siguen abiertos.

Por qué SHANK3 importa para entender el autismo¶

El PMS está causado por la pérdida de función de una copia del gen SHANK3, que codifica una proteína andamio de las sinapsis excitadoras. Sin suficiente SHANK3, las dendritas se reducen y la transmisión sináptica se altera. Una revisión de 2015 en Neurotherapeutics ya apuntaba a que las alteraciones en SHANK3 podían explicar entre el 0,5 % y el 2 % de los casos de autismo. La nueva estimación encaja con esa horquilla.

SHANK3 no solo afecta al síndrome clásico. Mutaciones en miembros de la misma familia, como SHANK1 y SHANK2, y en genes que convergen en las mismas rutas sinápticas también se han relacionado con autismo. Una pista conductual de cómo se manifiesta ese espectro es que los niños con TEA tienden a fallar en la detección automática de gestos como el bostezo ajeno, el primer paso antes de imitar. El nuevo cálculo no cambia solo lo que sabemos de un síndrome raro. Pone una cifra a una de las puertas de entrada monogénicas al autismo. Y, con ella, una diana más concreta para los tratamientos en ensayo.

Qué cambia si hay 45.000 casos sin diagnosticar¶

La consecuencia práctica más directa es para las familias. Con uno o dos tratamientos del PMS ya en ensayos clínicos, la barrera deja de ser científica y pasa a ser diagnóstica. Encontrar a esos 45.000 casos no diagnosticados en EE. UU. depende de tres cosas. Que pediatras y genetistas ofrezcan pruebas que cubran SHANK3 (microarray y, mejor, secuenciación específica). Que los seguros las cubran. Y que las familias con un hijo con autismo y retraso del lenguaje tengan acceso a consejo genético.

Quedan preguntas de fondo que el estudio no resuelve. ¿Cuántos adultos con PMS no llegan nunca a consulta porque sus síntomas se atribuyen a "TEA sin más"? ¿Es la prevalencia la misma en países con programas de cribado neonatal genético, donde más casos se detectarían de forma precoz? ¿Mejorarán los próximos fármacos los síntomas cognitivos, o solo algunos marcadores intermedios? El artículo de Levy y Buxbaum no cierra estas preguntas, pero cambia la escala del problema.