Buscaban el gen del antígeno AnWj y vivía en una proteína de la mielina

Cómo se identificó el gen del antígeno AnWj¶

AnWj es un marcador presente en más del 99 % de los glóbulos rojos humanos. Su relación con el gen MAL se resolvió al demostrar que este gen codifica la proteína Mal, conocida por su presencia en la mielina del sistema nervioso y en linfocitos.

AnWj no es raro por escaso: está en más del 99 % de la población. En un caso clínico de anemia grave, no se encontraron unidades compatibles para un paciente con anti-AnWj y el equipo tuvo que tomar decisiones transfusionales complejas. La rareza no está en el antígeno, sino en los casos en los que falta. Si quieres situar este hallazgo en el mapa de los sistemas oficiales de grupos sanguíneos, el explicador panorámico te lo cuenta en seis minutos.

Qué hace tan difícil encontrar el gen de un antígeno¶

Un antígeno de grupo sanguíneo es un marcador presente en la superficie del hematíe. Para identificar el gen que lo codifica, los laboratorios tradicionales comparan la sangre de personas que sí tienen el antígeno con la de personas que no lo tienen, y buscan diferencias en los genes candidatos. El problema con AnWj era doble: el fenotipo negativo era tan infrecuente que los grupos de investigación tenían pocos casos familiares para estudiar, y los genes que parecían responsables cambiaban cada pocos años.

El primer sospechoso serio fue CD44, una glicoproteína muy abundante en la membrana del hematíe y de casi todas las células del cuerpo. Se mantuvo como candidato durante años, hasta que se vio que personas AnWj negativas tenían un CD44 perfectamente normal. Después llegó SMYD1, una metiltransferasa de histonas implicada en el músculo cardíaco. Tampoco cuajó: las personas AnWj negativas no presentaban mutaciones consistentes en ese gen.

La pista que llegó con la secuenciación del exoma¶

El grupo del NHSBT (Servicio Nacional de Transfusión Sanguínea del Reino Unido) en Bristol decidió probar una estrategia distinta: secuenciar el exoma completo, no solo los genes candidatos. Para ello reclutaron a familias en las que había al menos un miembro con AnWj negativo hereditario confirmado, un patrón autosómico recesivo.

Cuando compararon los exomas de los AnWj negativos con los de sus familiares AnWj positivos, no encontraron mutaciones compartidas en CD44 ni en SMYD1. Lo que apareció fue algo inesperado: una deleción grande en homocigosis, las dos copias del mismo gen afectadas, en un gen que no figuraba en ninguna lista previa de candidatos para grupos sanguíneos. Ese gen se llama MAL.

MAL codifica una proteína integral de membrana llamada Mal, bautizada por myelin and lymphocyte protein, porque su papel conocido estaba en la mielina del sistema nervioso y en linfocitos. En los glóbulos rojos, Mal está en cantidades mucho más pequeñas, pero el anticuerpo anti-AnWj la reconoce sin dudar.

Si Mal no estaba en las listas de candidatos, ¿cómo no se encontró antes? La respuesta tiene tres capas.

La primera es la frecuencia. La mayoría de los descubrimientos de antígenos se hacen por exclusión, comparando el ADN de quien tiene el marcador con el de quien no lo tiene. Con AnWj, el grupo de quienes no lo tienen era tan pequeño que los bioinformáticos apenas tenían pares de genomas que comparar.

La segunda es el tipo de mutación. La deleción en MAL es grande, de varios exones. Los arrays de genotipado que se usaban para cribado de polimorfismos de un solo nucleótido no la detectaban bien.

La tercera es el contexto. Mal se conocía sobre todo como proteína de mielina, y los grupos de hematología no la tenían en el radar. Lo que cambió fue que un equipo con casos familiares rebeldes y acceso a secuenciación masiva decidiera mirar más allá de los sospechosos habituales. La identificación genética ayudó a resolver el fenotipo hereditario AnWj negativo.

Por qué Mal es la respuesta, no solo una coincidencia¶

Que una proteína de mielina aparezca en un glóbulo rojo suena raro, pero la bioquímica lo explica. Mal es una proteólipido de membrana con varios pasos transmembrana, y se ancla en balsas lipídicas, las regiones de la membrana donde se concentran muchos marcadores de superficie. Que el anticuerpo anti-AnWj bloqueara la unión de un anticuerpo anti-Mal a hematíes AnWj positivos confirmó que ambos anticuerpos apuntaban a la misma molécula.

Faltaba la prueba definitiva. Al introducir el gen MAL, las células empezaron a presentar el antígeno AnWj. Era la demostración de que Mal es necesaria y suficiente para que aparezca el marcador.

Qué cambia para un paciente con anti-AnWj¶

El hallazgo aporta una explicación genética para el raro fenotipo AnWj negativo hereditario. En un caso de anemia grave, no se encontraron unidades compatibles y las decisiones transfusionales fueron complejas. El genotipado confirmó en ese caso que el paciente tenía un gen MAL normal y un autoanticuerpo anti-AnWj.

La relevancia clínica de los anticuerpos contra antígenos de alta frecuencia puede incluir una menor supervivencia de los glóbulos rojos transfundidos y una reacción hemolítica. En el caso descrito, la anemia era potencialmente mortal y no había unidades compatibles, pero el equipo transfundió tras una decisión multidisciplinaria.

Qué dice de cómo se buscan antígenos hoy¶

El caso MAL es un ejemplo de cómo la inmunohematología se ha movido de la serología al ADN. Durante décadas, identificar un nuevo antígeno exigía anticuerpos, sueros, paneles y mucha suerte para encontrar a los pacientes adecuados. Ahora, la secuenciación del exoma permite estudiar de forma amplia las regiones codificantes de muchos genes, sin limitarse a los candidatos conocidos. Eso acelera los descubrimientos pendientes y, sobre todo, permite cerrar los casos abiertos como el de AnWj.

La Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT) sitúa AnWj en la serie 901 de antígenos de alta frecuencia. El hallazgo forma la base de un nuevo sistema de grupo sanguíneo relacionado con MAL. No es solo un cambio administrativo: significa que cualquier anticuerpo contra Mal que aparezca en un banco de sangre tiene un lugar reconocido en la clasificación, con un número que se puede buscar en bases de datos.

Lo que queda abierto¶

Los estudios describen un número pequeño de personas con el fenotipo hereditario AnWj negativo. También se ha descrito una supresión transitoria del antígeno en algunos pacientes. La información disponible relaciona Mal con el transporte celular y la estabilidad de la membrana.

El descubrimiento resuelve el origen genético del fenotipo AnWj negativo hereditario. La información disponible también indica que los anticuerpos anti-AnWj pueden tener relevancia clínica, aunque los datos sobre estos anticuerpos son limitados.