Tumores de mama antes sin diana ya tienen fármacos nuevos

Por qué no todos los cánceres de mama son iguales¶

El cáncer de mama no es una sola enfermedad. Cada tumor tiene unas moléculas distintas en su superficie o en su interior. Eso cambia el tratamiento.

Durante años se habló de dos grandes grupos: los tumores con receptores hormonales, los más frecuentes, y los HER2 positivos, que producen en exceso una proteína llamada HER2. Quedaba un tercer grupo, el triple negativo, sin dianas claras. Hoy esa visión se está ampliando.

Idea clave: la «diana» es como una etiqueta en la célula tumoral que un fármaco reconoce para atacar solo esa célula, sin dañar tanto a las sanas.

El tipo de tumor se decide en el laboratorio, sobre la biopsia. Se analiza si tiene receptores de estrógeno y progesterona. Se mira también si tiene HER2, y con qué intensidad. Esa información, junto con la edad y el estadio, guía la elección del tratamiento.

La mayoría de los cánceres de mama se diagnostican en mujeres. Pero también afectan a hombres, aunque con mucha menor frecuencia. En ellos el abordaje es similar y se beneficia de los mismos avances terapéuticos.

Terapias frente a HER2 más allá del tumor claramente positivo¶

HER2 es una proteína que algunas células del cáncer de mama producen en grandes cantidades. Los primeros fármacos que la bloquean, como el trastuzumab, cambiaron el pronóstico de los tumores con mucha HER2.

Después han seguido apareciendo anticuerpos monoclonales más modernos y pastillas llamadas inhibidores de tirosina quinasa, que cortan señales de crecimiento dentro de la célula. Una revisión sistemática publicada en 2024 en Biomarker Research recoge este recorrido.

El trastuzumab deruxtecan, un anticuerpo conjugado que lleva dentro una quimioterapia potente, dio un paso importante en el ensayo DESTINY-Breast03, en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico que ya habían recibido un tratamiento previo. Mostró una mejora significativa frente a la alternativa estándar de la época, según los datos de práctica clínica revisados en JCO Oncology Practice. Este fármaco cuenta con autorización de la Agencia Europea del Medicamento, la EMA, para cáncer de mama HER2 positivo metastásico o que no se puede operar.

Estos fármacos también se usan ya en cáncer de estómago con alteraciones en HER2, y se investiga su aplicación en otros tumores sólidos, aunque en indicaciones más restringidas y tras pruebas moleculares específicas.

HER2-low, el subtipo que antes quedaba fuera¶

Hasta hace poco los análisis de HER2 daban solo dos respuestas: positivo o negativo. Si el tumor tenía poca proteína, se le llamaba «negativo». Y no recibía tratamiento frente a HER2.

Una revisión publicada en 2024 en Cancer Research and Treatment explica que esta idea se está revisando. Los tumores «HER2-low» tienen una cantidad baja de HER2, detectable pero por debajo del umbral clásico.

El cambio de práctica llegó con el ensayo DESTINY-Breast04, un estudio en fase 3 publicado en 2022 en The New England Journal of Medicine. Incluyó a pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-low que ya habían recibido una o dos líneas previas de quimioterapia. El fármaco probado fue trastuzumab deruxtecan. El ensayo abrió la puerta a tratar un grupo de tumores que antes no recibía terapia dirigida frente a HER2.

El concepto cambia la práctica clínica. Ahora patólogos y oncólogos redefinen cómo clasifican el tumor para decidir si el fármaco encaja.

Ejemplo cotidiano: si antes solo mirabas si una habitación tenía luz o no, ahora empiezas a medir cuánta luz hay, y ajustas la lámpara al nivel exacto.

Anticuerpos conjugados y Trop2, llevar el veneno directo al tumor¶

Los anticuerpos conjugados son una idea sencilla. Un anticuerpo reconoce una proteína del tumor y lleva pegada una quimioterapia muy potente. La quimioterapia se libera dentro de la célula maligna. Así daña poco a las células sanas de alrededor.

Una revisión de 2024 en Biomarker Research repasa fármacos de este tipo frente a Trop2, una proteína presente en muchos cánceres de mama, sobre todo en el triple negativo. El más conocido es el sacituzumab govitecan. Ha cambiado el abordaje de los tumores triple negativos metastásicos que ya no responden a la quimioterapia clásica. Sobre llevan la quimioterapia dentro de un anticuerpo hasta el tumor: cómo funcionan los anticuerpos conjugados contra el cáncer hay una guía específica.

En Europa, la Agencia Europea del Medicamento ha autorizado el sacituzumab govitecan como tratamiento en monoterapia para el cáncer de mama triple negativo metastásico en adultos. También lo aprobó para cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, en pacientes que ya han recibido tratamientos previos.

Inhibidores de PARP, la terapia que cambió el cáncer hereditario¶

Antes de profundizar en este subtipo conviene tener presente qué es la terapia CAR-T contra el cáncer paso a paso, como referencia de otra inmunoterapia.

Los inhibidores de PARP son pastillas que bloquean una vía de reparación del ADN dentro de la célula. Si el tumor tiene una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2, dos genes que ayudan a reparar el ADN y cuya alteración hereditaria aumenta el riesgo de cáncer de mama y ovario, esa vía ya está medio rota. Al bloquear PARP, la célula tumoral no puede reparar el daño y muere.

Una revisión publicada en JAMA Oncology en 2024 resume la evidencia. Recuerda algo importante: la mayoría de los pacientes acaban desarrollando resistencia al fármaco con el tiempo. Aun así, los inhibidores de PARP siguen siendo la primera terapia dirigida aprobada para cánceres de mama con mutaciones hereditarias en BRCA. Se investiga en combinaciones para alargar su efecto y superar esa resistencia.

El olaparib, uno de estos fármacos, cuenta con autorización de la Agencia Europea del Medicamento. En España, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publica informes de posicionamiento terapéutico donde se concreta para qué pacientes y en qué condiciones se financia cada tratamiento dentro del Sistema Nacional de Salud.

Retos pendientes, resistencia y metástasis cerebral¶

Con el tiempo, muchos tumores dejan de responder al tratamiento. Una revisión de 2024 en Critical Reviews in Oncology/Hematology repasa los mecanismos. En los tumores hormonales y HER2 positivos, la resistencia aparece por cambios en receptores y por bombas que expulsan el fármaco fuera de la célula, llamadas transportadores de eflujo. En el triple negativo, las opciones son más limitadas y la resistencia suele aparecer antes.

Por eso la investigación actual combina fármacos. Un inhibidor con otro. Un anticuerpo conjugado detrás de una hormonoterapia. La idea es atacar por varios frentes a la vez para que el tumor no encuentre un camino fácil.

En los próximos años se esperan resultados de ensayos con combinaciones de fármacos. Por ejemplo, un inhibidor de PARP combinado con un anticuerpo conjugado o con fármacos que actúan sobre el sistema inmunitario. En esa misma línea, en modelos animales, un fármaco experimental que devuelve la respuesta a la quimioterapia en cáncer de mama triple negativo acaba de describirse.

Cuando el cáncer de mama llega al cerebro, el tratamiento se complica aún más. Muchos fármacos antitumorales no pasa bien la barrera hematoencefálica, la membrana que filtra lo que llega al cerebro desde la sangre. La cirugía y la radioterapia tienen límites cuando hay varias lesiones. Una revisión de 2024 en JCO Oncology Practice repasa las opciones actuales. En el caso concreto del cáncer de mama triple negativo, una proteína llamada SIRPα ayuda a entender por qué el tumor coloniza el cerebro con tanta facilidad, según un estudio preclínico reciente.

La resonancia magnética detecta antes las metástasis, incluso cuando aún no dan síntomas. La radiocirugía estereotáctica permite tratar lesiones pequeñas con mucha precisión.

Algunos fármacos nuevos, sobre todo anticuerpos conjugados como el trastuzumab deruxtecan, están mostrando actividad en ensayos clínicos contra metástasis cerebrales activas. Los datos son aún preliminares.

Un análisis de práctica clínica real publicado en 2023 en JCO Oncology Practice describe además un efecto adverso importante de este fármaco: la neumonitis, una inflamación del tejido pulmonar que obliga a vigilar de cerca a las pacientes tratadas y a interrumpir el tratamiento si aparece.

Los síntomas que deben vigilar las pacientes con un cáncer de mama avanzado incluyen dolor de cabeza nuevo que no cede, cambios de visión, debilidad en una parte del cuerpo o crisis convulsivas. Ante cualquiera de ellos conviene consultar con el equipo médico.

Qué líneas de investigación están abiertas¶

Más allá de HER2, Trop2 y PARP, hay otras dianas en estudio. Una revisión de 2024 en Signal Transduction and Targeted Therapy repasa las vías de citocinas y quimiocinas, moléculas que el tumor usa para crecer o para esconderse del sistema inmunitario. Bloquear señales como TGF-β y VEGF, dos proteínas que ayudan al tumor a formar vasos sanguíneos, o ciertas interleucinas, unas moléculas que coordinan la inflamación, es una línea de trabajo creciente. Sobre todo en combinación con otros fármacos.

Se prueban combinaciones de fármacos que actúan sobre el sistema inmunitario, sobre todo en el triple negativo. Es una línea con resultados prometedores en algunos casos. Pero todo sigue en ensayos clínicos, no en la consulta todavía. Faltan años para saber si cambiará la práctica.