Células fabrican cisteína por una vía «imposible» sin las enzimas clásicas

Cómo obtienen las células la cisteína que necesitan¶

La cisteína es un aminoácido esencial para las células. La cistina es una molécula con un enlace disulfuro (un puente entre dos átomos de azufre) que puede reducirse a cisteína. Para hacerlo, los organismos cuentan con tiorredoxina reductasa (TR) o glutatión reductasa (GR). Son las únicas enzimas que usan NADPH (una molécula que aporta poder reductor) para reducir enlaces disulfuro del citoplasma. Ese trabajo sostiene procesos vitales como la fabricación de los ladrillos del ADN, la eliminación de oxidantes, la reparación de daños por oxidación y, justo lo que nos ocupa, la conversión de cistina en cisteína.

Un ratón que sobrevive sin estas enzimas¶

La ausencia de estas enzimas vuelve inviables a bacterias y levaduras. Sin embargo, ratones con hígados sin TR ni GR siguen vivos. Estos animales pueden fabricar cisteína mediante rutas alternativas que evolucionaron en los animales multicelulares.

La vía alternativa de la cisteína recién descrita¶

Una de esas rutas alternativas conocidas es la transulfuración de la serina, en la que otro aminoácido, la serina, se transforma en cisteína. Pero el equipo de la Universidad Estatal de Montana, en un trabajo publicado en Nature Chemical Biology, demostró que la mayor parte de la cisteína del hígado sin TR ni GR procede de una ruta distinta, desconocida hasta ahora. En ella, el piridoxal fosfato, una molécula que participa en muchas reacciones químicas del organismo, rompe un enlace entre carbono y azufre de la cistina y genera persulfuro de cisteína, un compuesto que lleva un azufre extra. Este compuesto intermediario se descompone después de forma no enzimática y libera cisteína libre.

Una respuesta citoprotectora regulada por el azufre¶

El estudio describe esta nueva ruta como una respuesta citoprotectora potente, regulada por los niveles de metabolitos de azufre dentro de la célula. Podría activarse en la mayoría de las células de mamífero cuando los niveles de cistina en el citoplasma se mantienen elevados de forma crónica. Por su carácter inesperado, la nota de prensa de Montana State University la califica como una vía «imposible»: hasta ahora se pensaba que las células sin TR ni GR no podían fabricar cisteína por sí mismas.

Qué implica este hallazgo para el cáncer¶

El mismo mecanismo que mantiene vivos a ratones con hígados sin TR ni GR podría tener un lado menos amable en oncología. La nota de prensa de Montana State University señala que esta vía de supervivencia «podría ayudar a las células cancerosas a resistir el tratamiento» y que, si se lograra bloquearla, «podría facilitar la eliminación de tumores». Es una hipótesis derivada del hallazgo.

La cisteína en las terapias de depleción de aminoácidos¶

Un artículo de revisión de la revista Blood sobre metabolismo de aminoácidos en tumores hematológicos (cánceres de la sangre) incluye la cisteína entre los cuatro aminoácidos clave de estas estrategias, junto a arginina, asparagina y glutamina. Los aminoácidos no son solo piezas de las proteínas. También actúan como metabolitos intermedios que alimentan otras rutas de fabricación dentro de la célula. Las terapias de depleción atacan la captación o la degradación de esos aminoácidos con enzimas de origen externo o versiones humanas modificadas en laboratorio. Las células tumorales adaptan sus vías metabólicas a sus mayores demandas nutricionales de energía, poder reductor y fabricación celular. El efecto sobre las células normales es bajo, porque tienen menor demanda y, en situaciones de estrés nutritivo, pueden sintetizar esos aminoácidos por sí mismas. El artículo también subraya el papel de estos aminoácidos en el microambiente tumoral inmunosupresor (el entorno que el tumor crea a su alrededor para bloquear a las defensas del cuerpo) y en la aparición de resistencias a fármacos. Plantea, además, que estas enzimas deberían reclasificarse como agentes terapéuticos dirigidos, en lugar de simples herramientas generales.