Hallan el gen que esquiva un tratamiento clave del cáncer de sangre

Qué se ha descubierto¶

Un equipo de investigadores ha localizado el gen Irx5. Su activación permite a las células cancerosas sobrevivir al venetoclax, uno de los tratamientos más usados contra varios cánceres de sangre. El hallazgo se hizo con Partita, una herramienta nueva que enciende genes del ratón uno a uno para ver qué papel juega cada uno en el cáncer.

En el mismo trabajo aparecen otros tres genes: Runx2, Runx3 y Csf1r. Su activación acelera el crecimiento de linfomas impulsados por MYC, una proteína que, cuando se descontrola, empuja a las células a dividirse sin freno.

Cómo se hizo el estudio¶

Firman el estudio investigadores del Olivia Newton-John Cancer Research Institute (ONJCRI), WEHI y Genentech, una compañía del grupo Roche. La revista Science Advances lo publicó.

Partita es una biblioteca de activación CRISPR (CRISPRa). A diferencia del CRISPR clásico, que corta genes, esta versión los enciende. Usa diez pequeñas guías de ARN por gen y permite activar cualquier parte del genoma del ratón. Los autores la probaron primero en líneas celulares y luego en ratones con linfoma agresivo, en concreto con linfomas provocados por MYC.

Conviene recordar algo obvio: el ratón es un modelo animal, no personas. Los resultados son preclínicos, es decir, anteriores a cualquier prueba con pacientes.

Qué significa y qué no¶

Que Irx5 aparezca como vía de resistencia en este modelo no significa que ya exista un fármaco para bloquearlo. Tampoco garantiza que funcione en humanos. Y desde luego no dice que venetoclax sea peor de lo que se pensaba: sigue siendo un tratamiento eficaz para muchos pacientes con leucemia y otros cánceres de sangre.

Lo que sí aporta es una herramienta nueva, Partita, útil para buscar resistencias y vulnerabilidades del cáncer de forma sistemática. Y deja sobre la mesa un candidato, Irx5, que, si se confirma en más estudios, podría servir como diana de fármacos o de terapias como la inmunoterapia CAR-T, que también enfrenta problemas de resistencia.

También importa lo otro: el método permitió encontrar genes que promueven directamente el linfoma (Runx2, Runx3 y Csf1r), abriendo posibles nuevas dianas terapéuticas.

La resistencia a los fármacos es la causa principal de que muchos cánceres de sangre, aunque respondan al principio, terminen volviendo. Por eso cualquier pista nueva sobre los genes que la impulsan interesa a los investigadores.

Contexto¶

Venetoclax pertenece a una clase de fármacos llamados inhibidores de BCL2. BCL2 es una proteína que ayuda a las células cancerosas a no morirse. Al bloquearla, venetoclax fuerza a la célula a autodestruirse. Funciona sobre todo en leucemias, pero muchos pacientes acaban recayendo porque el cáncer aprende a esquivarlo.

La resistencia a venetoclax es uno de los grandes retos actuales en leucemia mieloide aguda, la forma más agresiva de leucemia en adultos, con una supervivencia a cinco años que ronda el 30 %. Otros trabajos recientes también han buscado cómo vencerla. Uno, publicado en Cell Reports Medicine, probó combinar venetoclax con palbociclib, un inhibidor de CDK4/6, en 302 muestras de pacientes y en modelos animales, con resultados prometedores. Otro, en Haematologica, apuntó a mecanismos epigenéticos (marcas químicas sobre el ADN que regulan qué genes se activan) que reducen la dependencia de las células cancerosas de BCL2. En paralelo, en RSC Chemical Biology, se describió la relación entre la proteína ENL y la leucemia, otra vía transcripcional sobre la que ya hay moléculas en desarrollo preclínico.

Qué falta por saber¶

Que Irx5 sea importante en ratón no garantiza que lo sea en personas. Falta confirmar el hallazgo en muestras de pacientes y, sobre todo, encontrar una forma segura de bloquear Irx5 sin dañar células sanas.

Tampoco sabemos si activar Irx5 es un mecanismo frecuente de resistencia a venetoclax en la consulta, o solo una posibilidad entre muchas. Habrá que cruzar estos datos con biopsias de pacientes que han recaído tras el tratamiento.

Pasar de aquí a un fármaco aplicable es un camino largo que pasa por varias fases de un ensayo clínico. Mientras tanto, los pacientes con leucemia o linfoma deben seguir las indicaciones de su equipo médico y consultar cualquier duda sobre su tratamiento.