Desactivar una defensa del tumor frena el mesotelioma en dos de cada tres

Qué se ha descubierto¶

Investigadores de la Universidad de Vermont han probado en personas un fármaco experimental contra el mesotelioma. Lo hacen de una forma poco habitual: en vez de atacar el tumor desde fuera, desactivan una de sus defensas internas, una enzima antioxidante llamada PRX3.

Esa enzima ayuda a las células tumorales a sobrevivir. Lo hace protegiéndolas del llamado estrés oxidativo, el daño que provoca la acumulación de moléculas muy reactivas dentro de la célula. Sin esa protección, el daño se acumula. Y la célula muere. El trabajo se acaba de publicar en Nature Communications.

En un primer ensayo clínico, el fármaco se probó en personas con mesotelioma que había reaparecido tras tratamientos previos. La enfermedad se frenó en el 67% de los participantes. En algunos, el tumor se redujo de tamaño. Los casos más graves vivieron más de lo esperado con las terapias habituales.

Cómo se hizo el estudio¶

Es un ensayo clínico en fase 1, el primer paso en el que un fármaco experimental se prueba en personas. Aquí el objetivo principal era comprobar la seguridad del compuesto y buscar señales de eficacia. Aún no se mide cuánto alarga la vida frente a otras terapias.

La biotecnológica RS Oncology promovió el ensayo. Ella desarrolla el fármaco a partir de descubrimientos hechos en la Universidad de Vermont. El equipo lo lideró Brian Cunniff, profesor en esa universidad, junto a la investigadora Victoria Gibson y un grupo internacional de colaboradores.

El fármaco se basa en la tiostreptona, un antibiótico natural conocido desde hace décadas. Le han encontrado una segunda utilidad: bloquear PRX3. Lo hace al unirse a ella de forma covalente, es decir, mediante un enlace químico estable.

Antes de probarlo en personas, el equipo pasó por una larga fase preclínica. En ella caracterizaron cómo actúa el compuesto, en qué dosis es activo y por qué las células tumorales son más sensibles a él que las sanas. En general, el fármaco fue bien tolerado por los pacientes.

Qué significa y qué no¶

Los resultados son una primera señal esperanzadora. Pero hay que leerlos con calma. Un ensayo en fase 1 sirve sobre todo para ver si el fármaco es seguro y si tiene algún indicio de eficacia. Aquí ese indicio es claro: dos de cada tres pacientes vieron frenarse la enfermedad. Algo poco habitual en mesotelioma que reaparece, donde las opciones son muy escasas.

No se puede concluir, en cambio, que este compuesto vaya a funcionar mejor que la quimioterapia o la inmunoterapia actuales. Para eso hacen falta ensayos más grandes, comparativos y aleatorizados, en los que unos pacientes reciban el nuevo tratamiento y otros el estándar.

Tampoco significa que esté disponible fuera del ensayo clínico. Es un fármaco experimental y solo se administra dentro de un protocolo con pacientes seleccionados. Si todo va bien en las siguientes fases, pueden pasar varios años antes de una posible aprobación.

Contexto¶

El mesotelioma es un tumor raro y agresivo. Aparece sobre todo en la pleura, la membrana que recubre los pulmones. Casi todos los casos están ligados a la exposición al amianto, un material muy usado durante décadas en construcción e industria. Las fibras inhaladas quedan atrapadas en el pulmón y pueden provocar cáncer décadas después del contacto.

Las opciones de tratamiento siguen siendo muy limitadas y el pronóstico, en general, malo. La inmunoterapia, sobre todo con combinaciones que bloquean dos frenos del sistema inmunitario llamados PD-1 y CTLA-4, ha supuesto un avance real. Pero el beneficio se limita a una minoría de pacientes, y su efecto adverso más limitante, la colitis por inmunoterapia, obliga a veces a parar el tratamiento.

En este escenario aparece una idea casi contraintuitiva. Las células tumorales fabrican más antioxidantes que las sanas porque tienen un metabolismo muy activo que genera gran cantidad de radicales libres. En vez de reforzar esas defensas, este equipo decidió quitar una de ellas para que el tumor se dañe a sí mismo.

Qué falta por saber¶

Los datos son alentadores, pero quedan preguntas abiertas. El ensayo en fase 1 incluye un número pequeño de pacientes, todos con mesotelioma que ya había vuelto tras tratamientos previos. Sobre el mecanismo por el que algunos tumores vuelven más agresivos tras el tratamiento, se acaba de publicar un trabajo básico que encaja con lo que se observa en la clínica. No se sabe si el efecto se mantiene en personas recién diagnosticadas o con otros tipos de tumor.

Falta por comprobar si el bloqueo de PRX3 puede combinarse con inmunoterapia o quimioterapia para mejorar los resultados. Y si los efectos se sostienen en el tiempo. Por ahora, los investigadores planean ensayos en fase 2 con más participantes para empezar a responder a esas preguntas.