Hallan otra 'tijera' del beta-amiloide en el alzhéimer

Qué se ha descubierto¶

Un equipo de la Universidad Miguel Hernández de Elche, en colaboración con el CSIC, ha encontrado niveles altos de la forma activa de una proteína llamada meprin beta en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo de personas con alzhéimer. La investigación se publica en la revista Alzheimer's Research & Therapy.

La meprin beta es una enzima. Funciona como una «tijera» que corta otras proteínas. En el alzhéimer, una de las proteínas que se acumula de manera dañina es el beta-amiloide. El beta-amiloide se forma cuando una proteína más grande, llamada APP, se corta en trozos. Esta tarea la hacen varias enzimas. La más conocida es BACE1, pero la meprin beta también puede hacer ese corte, una vía menor que se suma a las que ya se exploran en los fármacos que se prueban contra el alzhéimer.

El hallazgo principal es que las personas con alzhéimer tienen más cantidad de la forma activa de la meprin beta en el cerebro, sobre todo en las fases más avanzadas. También se observa ese aumento en el líquido cefalorraquídeo, que es el líquido transparente que rodea el cerebro y la médula espinal.

Cómo se hizo el estudio¶

Los investigadores analizaron muestras del lóbulo frontal del cerebro, obtenidas tras autopsia, de personas con alzhéimer y de personas sin la enfermedad. Las muestras se clasificaron según la escala de Braak. Es una forma de ordenar las fases de la enfermedad según cómo se distribuye la patología en el cerebro.

En concreto, compararon 13 personas en fases tempranas (Braak I-II), 12 en fases intermedias (Braak III-IV) y 12 en fases avanzadas (Braak V-VI). También incluyeron personas sin alzhéimer como grupo de comparación.

Usaron técnicas de laboratorio llamadas inmunotransferencia e inmunoprecipitación. Sirven para detectar cantidades muy pequeñas de proteínas concretas. Así distinguieron las dos formas de la meprin beta: la inmadura, que todavía no trabaja, y la madura, que ya está activa.

Midieron también la cantidad de ARN mensajero de la meprin beta. El ARN mensajero es la molécula que lleva las instrucciones para fabricar la proteína. Su cantidad muestra cuánto está «encendida» esa instrucción.

También analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de personas con alzhéimer y sin la enfermedad. Ese líquido se obtiene por punción lumbar, una punción en la zona baja de la espalda. Para entender mejor la relación con el amiloide, estudiaron además el líquido cefalorraquídeo de ratas modificadas genéticamente que desarrollan una patología similar.

El trabajo lo lidera Javier Sáez Valero, del laboratorio de Mecanismos Moleculares Alterados en Alzhéimer y Demencia, en el Instituto de Neurociencias, un centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche y el CSIC.

Qué significa y qué no¶

Los autores sugieren que la meprin beta podría participar en los procesos que generan beta-amiloide en el cerebro. También apuntan a que sus niveles en ese líquido podrían servir como una señal más de la enfermedad.

Pero esto no significa que la meprin beta cause el alzhéimer. El estudio es observacional: compara muestras de personas con y sin la enfermedad y mide qué hay. Eso permite ver asociaciones, no demuestra una relación de causa y efecto.

Tampoco es un análisis que se use ya en las consultas. Es investigación básica. Si en el futuro se confirma su utilidad, podrían pasar años antes de que existiera una prueba basada en la meprin beta, primero con más estudios y luego con validaciones en grupos grandes de personas.

El hallazgo se refiere a la forma activa de la enzima, no a cualquier rastro de meprin beta. La forma inmadura no mostró los mismos cambios.

Contexto¶

La idea de que existen «secretasas alternativas» a la BACE1 no es nueva. Hace años que se busca si otras enzimas cortan la APP y generan beta-amiloide, y la propia BACE1 ha sido una diana muy trabajada en los ensayos clínicos con fármacos contra el alzhéimer. La meprin beta se ha propuesto antes como candidata, pero su papel en el alzhéimer humano estaba poco explorado.

Este trabajo aporta datos concretos en personas, algo que faltaba. También lo sitúa en un contexto más amplio: cada vez hay más líneas de investigación que buscan nuevas dianas terapéuticas en el alzhéimer. En los últimos años se han probado o se están probando fármacos contra distintas proteínas implicadas en la enfermedad.

Los propios autores lo reconocen: hasta ahora, gran parte de la atención se había centrado en BACE1, la secretasa más relevante en el alzhéimer. Este estudio apunta a que la meprin beta merece más estudio.

Qué falta por saber¶

Quedan varias preguntas abiertas. La primera es si el aumento de meprin beta es una causa que contribuye a la enfermedad o una consecuencia del daño ya producido. Los datos no permiten separar esas dos posibilidades.

También habrá que ver si los niveles en líquido cefalorraquídeo cambian de forma fiable entre las distintas fases, y si permiten distinguir a personas con alzhéimer de personas con otras demencias. El estudio apunta a una señal, pero no es aún una prueba diagnóstica.

Otra cuestión es si bloquear la meprin beta tendría algún efecto sobre la enfermedad. Eso requeriría fármacos específicos y ensayos clínicos, algo que hoy no existe para esta enzima. Los autores señalan que hacen falta más estudios en personas y en modelos animales para entender bien su papel.

Por ahora, el trabajo añade una pieza más al mapa del alzhéimer, pero no cambia la forma en que se diagnostica o se trata la enfermedad.