Una terapia experimental con ADN baja un 47% el colesterol malo en ratones

Qué se ha descubierto¶

Un equipo de la Universidad de Barcelona y de la Universidad de Oregón ha diseñado una estrategia experimental con ADN. En ratones, baja el colesterol LDL, el llamado «malo», casi a la mitad con una sola inyección. Sin estatinas de por medio.

Las protagonistas son unas moléculas llamadas PPRH, fragmentos cortos de ADN de una sola hebra. Están pensadas para pegarse a zonas muy concretas del gen PCSK9, el gen que fabrica la proteína clave en el control del colesterol en sangre.

Al bloquear ese gen, las células fabrican menos proteína PCSK9. Reciclan más receptores de LDL en su superficie. Esos receptores retiran colesterol LDL de la sangre. Más receptores en pie, menos LDL circulando.

Cómo se hizo el estudio¶

El trabajo se publicó en 2025 en la revista Biochemical Pharmacology. Lo firman los profesores Carles J. Ciudad y Verónica Noé, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona. También participó Nathalie Pamir, desde la Universidad de Oregón en Portland. Recibieron dinero del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España (MICINN) y de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH).

El equipo creó dos PPRH, llamadas HpE9 y HpE12. Apuntan a los exones 9 y 12 del gen PCSK9, las partes del gen que contienen la información para fabricar la proteína.

Primero las probaron en células humanas de hígado cultivadas en placa. Ambas redujeron el ARN y la proteína PCSK9. También empujaron al alza los receptores de LDL en la superficie celular. La más contundente fue HpE12, que recortó la proteína PCSK9 un 87% en esas células.

Después dieron el salto a animales. Usaron ratones modificados genéticamente para producir colesterol alto. Una sola inyección de la molécula más prometedora bajó el LDL un 47%.

Qué significa y qué no¶

El dato estrella es esa caída del 47% del LDL en ratones con una sola inyección. Una buena noticia, sí, pero en fase preclínica. Conviene leerla con calma.

Aquí no hay personas, solo animales y células. Los ratones estaban modificados a propósito para tener colesterol alto. Esa situación se parece a lo que viven algunas personas con hipercolesterolemia familiar. No es, en cambio, el colesterol alto típico de la mayoría de adultos.

«Una sola inyección» en ratón no equivale a una inyección para toda la vida en humanos. En el estudio, el colesterol bajó al tercer día y volvió a sus valores previos hacia el día quince. Otros fármacos basados en ácidos nucleicos (fragmentos de ADN o ARN usados como medicamento), como inclisiran, mantienen el LDL a raya durante meses con pocas dosis al año. La pauta exacta y la duración del efecto de las PPRH en personas solo se aclaran tras ensayos clínicos en humanos.

Esto no es una alternativa a las estatinas para uso personal. Las estatinas siguen siendo el pilar del tratamiento del colesterol alto: eficacia probada y precio accesible. Son la primera opción para la mayoría de pacientes. Quienes notan molestias pueden revisar qué efectos secundarios de las estatinas son normales y cuáles no. Si quieres cambiar algo, habla con tu médico.

Contexto¶

PCSK9 se ha convertido en diana clave contra el colesterol alto en la última década. Esta proteína decide cuántos receptores de LDL se quedan en la superficie de las células del hígado, los encargados de retirar LDL de la sangre. Cuando hay PCSK9 de más, los receptores se destruyen. Sube entonces el LDL en circulación. Con el tiempo, eso facilita la acumulación de grasa en las arterias: la aterosclerosis. Sobre cómo interpretar tu cifra de LDL según tu riesgo cardiovascular hay una guía detallada.

Sobre esta misma diana ya hay fármacos aprobados para personas. Evolocumab y alirocumab son anticuerpos monoclonales, proteínas de laboratorio diseñadas para bloquear una molécula concreta. Inclisiran va por otro lado: es un fármaco de ARN de interferencia que se inyecta bajo la piel y mantiene el LDL a raya con dos o tres pinchazos al año tras el inicio. Su mecanismo se parece al de las PPRH: ambas atacan la producción de PCSK9, aunque con tecnologías distintas.

El trabajo de Barcelona y Oregón aporta otra ruta al mismo objetivo. Cambia anticuerpos o ARN de interferencia por fragmentos de ADN. Si esta línea avanza, podría sumar una herramienta más al arsenal contra el colesterol alto, junto a los cambios de dieta que ya bajan el colesterol hasta un 15 % y a los fármacos disponibles.

Qué falta por saber¶

Lo principal: faltan estudios en personas. Para que una PPRH llegue a consulta tendría que superar ensayos clínicos en voluntarios sanos primero y, después, en pacientes con colesterol alto. Ahí se verá si el 47% se repite en humanos. También se aclarará cuánto dura el efecto, cada cuánto habría que pincharse y qué efectos adversos aparecen.

Otra pregunta por resolver: ¿funciona también en personas con hipercolesterolemia familiar? Es un trastorno genético en el que el LDL se dispara desde joven y el riesgo cardiovascular aparece antes. Este grupo necesita opciones nuevas con urgencia, porque suele responder peor a las estatinas o necesita combinaciones de fármacos.

Hay preguntas prácticas pendientes. ¿Cómo se fabricaría la molécula? ¿Cuánto costaría? Las terapias génicas y de ácidos nucleicos son complejas de producir y, por ahora, suelen ser caras. Saber si una PPRH sería más sencilla y barata de fabricar que un anticuerpo monoclonal o un ARN de interferencia es, hoy por hoy, una pregunta abierta. Y no menor para los sistemas de salud.

Lo demostrado a día de hoy: la idea funciona en el laboratorio y en ratones. La caída de colesterol fue grande con una sola dosis. Lo que no puede asegurarse todavía es que vaya a funcionar igual en personas ni que esté disponible en un plazo corto.