La grelina, la hormona del hambre, también protege del alzhéimer

Que tengas la versión más peligrosa del principal gen de riesgo para alzhéimer no es, por sí solo, una condena. Dos estudios publicados en 2026, uno en Alzheimer's Research & Therapy y otro en Nature Genetics, reunieron datos genéticos de cientos de miles de personas y encontraron que dos rutas genéticas distintas (una que pasa por PLCG2 y otra que pasa por DDHD1) pueden atenuar ese riesgo. Y lo más interesante: ambas parecen converger en la misma vía biológica.

Qué se ha descubierto¶

El primer trabajo, coordinado por la Universidad de Finlandia Oriental y publicado en Alzheimer's Research & Therapy, confirma algo que varios estudios anteriores habían apuntado: una variante del gen PLCG2 llamada P522R produce una versión ligeramente más activa de la enzima PLCγ2. Esa enzima participa en la señalización de la microglía, las células inmunitarias del cerebro. Los autores analizaron datos de FinnGen, del UK Biobank y de la cohorte FINGER, y vieron que las personas portadoras de la variante desarrollaban alzhéimer más tarde que las no portadoras, incluso cuando además tenían una copia de APOE ε4, la versión más temida del principal gen de riesgo.

En ese mismo subgrupo, los portadores de PLCG2-P522R tenían además niveles plasmáticos más altos de grelina, una hormona asociada a la sensación de hambre y, según estudios previos, con efectos neuroprotectores. Es una pista, no una conclusión: que la grelina suba no significa que sea el mecanismo protector.

El segundo trabajo, en Nature Genetics, es uno de los análisis genómicos estratificados por APOE más grandes hechos hasta la fecha. En lugar de buscar variantes asociadas a alzhéimer en toda la población, los autores separaron a los participantes según su versión de APOE. Aparecieron nueve genes que no se habían visto en análisis previos: HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 y GFRA1. El hallazgo más llamativo fue el de DDHD1, una variante protectora que solo reduce el riesgo de alzhéimer en portadores de APOE ε4 y que, además, se asocia a menor expresión de ese gen en tejido cerebral humano.

Cómo se hicieron los estudios¶

Los dos trabajos son genéticos y observacionales. El primero combinó datos de varios biobancos europeos (FinnGen, UK Biobank, EADB y FINGER, entre otros) con análisis de supervivencia para ver a qué edad aparecía la enfermedad según la variante genética. También midieron biomarcadores en sangre, incluida la grelina, en una submuestra del estudio FINGER, que es un ensayo de intervención multifactorial sobre estilos de vida en personas mayores con riesgo de deterioro cognitivo.

El segundo estudio usó los mismos biobancos y otros, pero con una estrategia distinta: en lugar de preguntar «¿qué variantes se asocian a alzhéimer?», preguntó «¿qué variantes se asocian a alzhéimer en personas que ya tienen una copia de APOE ε4?». Esa estratificación reveló señales que desaparecían al mezclar toda la población, lo que sugiere que parte de la arquitectura genética de la enfermedad depende del contexto de APOE.

Qué significa y qué no¶

La parte que más cuesta explicar al lector es qué une estos dos hallazgos. La respuesta está en los lípidos: PLCγ2 regula cómo la microglía maneja grasas de membrana y responde al daño, mientras que DDHD1 fabrica una enzima, la fosfolipasa A1, que se encarga precisamente de reciclar fosfolípidos de membrana. Ambos trabajos apuntan a que la perturbación del metabolismo lipídico cerebral, el mismo proceso que se cree alterado por APOE ε4, podría ser una pieza central del riesgo y, por tanto, una diana terapéutica.

Lo que no significa es que exista ya un tratamiento. PLCG2 y DDHD1 son dianas nuevas, no fármacos. Lo que se espera es que estos hallazgos guíen a la industria a buscar moléculas que imiten el efecto protector observado en personas portadoras de esas variantes, un enfoque parecido, desde otro ángulo, es la catestatina, un péptido del cuerpo que en ratones baja a la vez tau, amiloide e inflamación cerebral.

Contexto¶

PLCG2 no es nuevo en este campo: en los últimos años, varios estudios lo habían situado ya como uno de los genes protectores más consistentes frente al alzhéimer. Lo que aporta el trabajo finlandés es la confirmación en cohortes grandes y el dato nuevo de la grelina elevada. Para el DDHD1, en cambio, es la primera vez que se asocia a alzhéimer de forma sólida, y lo hace en un subgrupo concreto: los portadores de APOE ε4, donde las opciones terapéuticas son más urgentes porque el riesgo basal ya es alto.

Qué falta por saber¶

Tres cosas. Primero, si el efecto protector de PLCG2-P522R se debe a la mayor actividad de PLCγ2 o a la grelina elevada, o a una combinación. Segundo, qué ocurre con personas que heredan las dos variantes protectoras a la vez, algo que el estudio no aborda. Tercero, y lo más difícil, si se puede diseñar un fármaco que reproduzca ese efecto sin provocar efectos adversos en otros tejidos, donde PLCγ2 también trabaja.

Por ahora, el consejo médico no cambia. Para quien tiene antecedentes familiares de alzhéimer o sabe que porta una copia de APOE ε4, lo que reduce el riesgo conocido sigue siendo lo de siempre: controlar la tensión, el colesterol y el azúcar, hacer ejercicio aeróbico de forma regular, dormir bien, tratar la pérdida auditiva y mantener una vida social activa. Si quieres entender mejor qué mecanismos hay detrás de cada uno de estos consejos, puedes leer nuestra guía sobre las nuevas vías que se prueban contra el alzhéimer o el estudio que asocia razonar mejor en la infancia con menos demencia 60 años después.

Fuentes

• Jeskanen H, et al. Alzheimer's Research & Therapy, 2026. DOI: 10.1186/s13195-026-01957-1.
• Thomassen JQ, et al. Nature Genetics, 2026. DOI: 10.1038/s41588-026-02713-9.
• University of Eastern Finland (nota de prensa), 21 de septiembre de 2026. medicalxpress.com.
• National Institute on Aging (NIA). Alzheimer's Disease Genetics Fact Sheet, actualizado 2026. nia.nih.gov.