Más de 60 péptidos del veneno de ornitorrinco y cero fármacos

Lo que el veneno del ornitorrinco tiene y casi ningún otro mamífero¶

El ornitorrinco es venenoso. Pocos mamíferos lo son: algunas musarañas, el solenodonte y unas pocas especies más cuya clasificación como «venenosas» se discute. Su arma es un espolón en los tobillos de las patas traseras de los machos, conectado a una glándula que solo se activa en la época de celo. El cóctel no sirve para cazar ni para defenderse de depredadores: sirve para pelear con otros machos por las hembras. Lo que sale por ese espolón es una mezcla de más de 60 péptidos y proteínas distintas, varias únicas de esta especie. El propio perfil del ornitorrinco (electrorrecepción, veneno y genoma) recoge lo que hace singular a este mamífero que pone huevos.

La caracterización bioquímica sistemática del cóctel arrancó en los años 90. Desde entonces se han descrito sus grandes familias: péptidos natriuréticos tipo C, con OvCNP-39 como pieza estrella, calicreínas, secretoglobinas propias del ornitorrinco, defensinas llamadas OvDLPs y, ya en 2016, una variante del GLP-1 que aguanta la degradación por la enzima DPP-4. Cada uno hace algo distinto en el cóctel: relaja músculo liso, activa el sistema del dolor o actúa sobre una hormona intestinal. Cada uno ha sido, en algún momento, candidato a inspirar un fármaco, igual que la hirudina de la sanguijuela, proteína aislada en 1957 que dio lugar a anticoagulantes que hoy se usan en hospitales.

Por qué OvCNP-39 se probó para el corazón y se quedó en el camino¶

OvCNP-39 es la pieza del cóctel que más se ha acercado a la farmacia. Es un péptido natriurético tipo C, de la misma familia que el CNP humano. En las personas, el CNP se relaciona sobre todo con la función de los vasos sanguíneos y del endotelio, la capa que recubre su interior, y con el crecimiento de los huesos. No es el biomarcador cardíaco que se usa habitualmente en la práctica clínica, donde se emplean sobre todo BNP y NT-proBNP.

En experimentos de los años 90, OvCNP-39 relajó el útero aislado de rata y promovió edema con liberación de histamina al activar los mastocitos. Por eso la picadura produce hinchazón inmediata y dolor mantenido. El hallazgo procedía de modelos experimentales, no de ensayos en personas.

OvCNP-39 parecía un candidato natural a fármaco por sus efectos sobre los vasos sanguíneos. El problema es que también libera histamina, una sustancia que favorece la hinchazón y otros síntomas de la inflamación. Para probarlo en personas haría falta una versión modificada, que retenga el efecto útil y reduzca esa reacción. Los datos disponibles siguen siendo bioquímicos o proceden de modelos animales.

El GLP-1 del veneno y lo que aprendimos del monstruo de Gila¶

En 2016, un equipo de Adelaida publicó algo que el campo de los GLP-1 llevaba tiempo buscando. El ornitorrinco y la equidna producen una variante de GLP-1 con cambios de aminoácidos que la hacen resistente a DPP-4, la enzima que destruye el GLP-1 humano en dos minutos. Es el mismo truco que el lagarto de Gila aprendió en su saliva con el exendin-4, la proteína que dio lugar a la exenatida, el primer GLP-1 aprobado en 2005.

La diferencia importa. El Gila hizo el truco por duplicación génica; el ornitorrinco lo hizo con un solo gen que cumple dos funciones, en el veneno y en el intestino. Cuando una misma presión evolutiva aparece dos veces en linajes muy distintos, suele ser porque la solución química es viable. El hallazgo del ornitorrinco confirmó, por una vía evolutiva independiente, que la estrategia de escapar de DPP-4 funciona; como curiosidad evolutiva tiene valor, aunque su afinidad por el receptor humano es baja. La exenatida ya estaba en el mercado cuando se publicó el hallazgo, y la semaglutida, aprobada en 2017, llevó el truco más lejos con una sustitución artificial de aminoácidos y un ácido graso que la protege y la mantiene una semana en sangre.

Qué cambió con el transcriptoma de 2025¶

El nuevo genoma de referencia del ornitorrinco se publicó en 2021. Con él se pudieron reanalizar muestras de ARN de la glándula crural acumuladas durante 15 años. Un equipo del Centro ARC de Excelencia en Ciencia de Péptidos y Proteínas de la Universidad de Sídney publicó en BMC Genomics, a finales de 2025, un transcriptoma global y otro específico de la glándula: 177 genes sobreexpresados y específicos de la crural, con 13 proteínas clave del veneno. Tres son calicreínas. Tres son secretoglobinas de un grupo independiente solo presente en el ornitorrinco. Hay dos proteínas adicionales que parecen regular la actividad de las calicreínas.

¿Qué cambia esto? Por primera vez se tiene el catálogo razonablemente completo de qué produce esa glándula. Hasta ahora se estudiaban piezas sueltas del cóctel; ahora se puede preguntar qué hace cada componente, qué dianas tiene y qué variantes hay dentro de cada familia. Esa es la base para buscar péptidos con acciones nuevas, en vez de repetir lo que ya se conocía.

Por qué 30 años después no hay un solo fármaco¶

El patrón del veneno del ornitorrinco se repite en otros venenos animales con interés farmacéutico. La armadeira, una araña brasileña con más de 40 péptidos caracterizados y 60 años de investigación, tiene un candidato claro (Tx2-6) para disfunción eréctil que solo ha llegado a modelos animales. El monstruo de Gila fue la excepción que confirma la regla: su exendin-4 dio lugar a un GLP-1 aprobado en 2005. En el resto de casos, incluido el ornitorrinco, el cuello de botella no es encontrar péptidos candidatos, sino producir las moléculas a escala y financiar ensayos clínicos que demuestren seguridad y eficacia en personas.

Hay un motivo adicional. Varios componentes del veneno del ornitorrinco son activos a concentraciones muy bajas y atacan receptores humanos con afinidad alta. Eso los hace candidatos interesantes, pero también obliga a hacer ensayos de seguridad cuidadosos. La prudencia regulatoria se entiende: un péptido natriurético del que sabemos que libera histamina no se prueba a la ligera. Sin un socio industrial que pague los ensayos, el conocimiento bioquímico se queda en los papers.

Qué puede cambiar en los próximos años¶

Tres movimientos hacen pensar que algo puede moverse. Primero, tener el catálogo de la glándula crural completo (los 177 genes del trabajo de 2025) abre la puerta a dianas que antes no se habían explorado. Segundo, las técnicas de síntesis peptídica y de producción recombinante han bajado de coste lo suficiente como para que fabricar estas moléculas en pequeñas cantidades sea viable para un ensayo clínico. Tercero, el ecosistema de fármacos derivados de venenos animales está más maduro: en enero de 2025 se aprobó en EE. UU. la suzetrigina (Journavx), un analgésico no opioide inspirado en una toxina del veneno de una víbora, lo que demuestra que el camino regulatorio es viable para moléculas que vienen de venenos.

No es un pronóstico de que vayamos a ver una pastilla derivada del ornitorrinco en la farmacia el año que viene. Es una constatación: el material bioquímico está ahí, los métodos de producción están maduros y el interés regulatorio en venenos animales ha crecido. Lo que falta es el empuje financiero y un socio que asuma el riesgo de los primeros ensayos en personas. Si alguien lo hace, el cóctel del espolón del ornitorrinco es uno de los puntos de partida más prometedores que existen, y uno de los más atrasados.