Hambruna holandesa y envejecimiento más rápido seis décadas después

La hambruna holandesa permite estudiar cómo una exposición prenatal al hambre puede relacionarse, décadas después, con una huella epigenética. El caso se ha utilizado para investigar posibles vínculos entre el hambre durante la gestación y el envejecimiento biológico posterior.

Lo que dejó en sus células un invierno sin comer¶

Décadas después, las personas que fueron fetos durante la hambruna holandesa mostraban un ritmo de envejecimiento biológico más rápido en una de las mediciones.

La metilación del ADN son pequeñas marcas químicas que se añaden a las citosinas del ADN. Ayudan a regular cómo se «lee» un gen sin cambiar la secuencia del ADN. La epigenética reúne estos mecanismos, que funcionan como interruptores químicos capaces de regular qué genes se activan y cuáles se apagan.

A finales de noviembre de 1944, los soldados alemanes cortaron los suministros a la zona oeste de los Países Bajos en represalia por una huelga ferroviaria. Durante ese periodo, la población quedó al borde de la inanición. El episodio expuso a fetos a condiciones de hambre durante la gestación.

El caso es el Dutch Hunger Winter, la Hambruna holandesa. Se ha utilizado para estudiar cómo la malnutrición prenatal puede relacionarse con cambios posteriores en la metilación del ADN y con rasgos metabólicos en la edad adulta. La pregunta de si esa huella llega a los nietos la tratamos más adelante.

Para este artículo basta con una idea: esa metilación se ha medido en personas que fueron fetos durante la hambruna, y se observaron diferencias en la edad adulta. La adolescencia también aparece en investigaciones sobre el reloj biológico: el sobrepeso en la adolescencia y el envejecimiento biológico.

El estudio que volvió a medirlos a los 58 años¶

Las muestras de sangre se recogieron cuando los participantes tenían 58 años.

Aplicaron tres relojes epigenéticos, que son algoritmos que estiman la «edad biológica» a partir de esas marcas químicas: DunedinPACE, GrimAge y PhenoAge.

Los expuestos al hambre dentro del útero envejecían más deprisa según DunedinPACE. El efecto era más fuerte en mujeres. Con GrimAge el resultado era parecido, aunque más modesto. Con PhenoAge no había diferencia.

La diferencia puede explicarse por lo que mide cada reloj. Por eso una señal puede aparecer con DunedinPACE y no con PhenoAge.

El estudio encontró efectos similares cuando la exposición ocurrió en una etapa temprana o tardía del embarazo. Esto indica que el resultado no se explicó por el momento exacto en que ocurrió la hambruna.

La exposición prenatal al hambre se asoció con un ritmo más rápido según DunedinPACE a los 58 años. GrimAge mostró un resultado parecido, aunque más modesto, mientras que PhenoAge no mostró diferencias.

Qué cambia exactamente en el ADN¶

El estudio que mejor lo mapeó se publicó en Nature Communications en 2014. Compararon el epigenoma completo de personas expuestas a la hambruna en el periodo periconcepcional (las semanas previas y siguientes a la concepción) con el de sus hermanos no expuestos. Encontraron seis regiones diferencialmente metiladas, llamadas P-DMRs. La mayoría estaban cerca de genes que controlan el crecimiento y el metabolismo. Dos de ellas son especialmente relevantes: INSR, el receptor de insulina, y CPT1A, una enzima relacionada con el metabolismo de las grasas.

Estas dos regiones son candidatas plausibles a explicar el vínculo. Las P-DMRs de INSR y CPT1A mostraron actividad potenciadora en experimentos de laboratorio. Sus diferencias de metilación se asociaron con el peso al nacer y con el colesterol LDL, y las regiones se relacionaron con vías de crecimiento y metabolismo.

Los resultados encajan con la idea de que la malnutrición durante el desarrollo puede programar aspectos de la estructura y el metabolismo. Esa programación se ha relacionado con una mayor vulnerabilidad posterior a problemas cardiometabólicos, aunque los mecanismos exactos todavía no están claros.

Un segundo estudio, publicado en International Journal of Epidemiology en 2015, comparó distintos periodos de la gestación. La exposición durante las semanas 1 a 10 se asoció con cambios de metilación en la edad adulta, mientras que no se observó esa asociación en las semanas 11 a 20, 21 a 30 ni desde la semana 31 hasta el parto para varias regiones analizadas. Esto sugiere que el momento del embarazo puede influir en los cambios observados.

El mito de los nietos: qué sabemos y qué no¶

Es la parte más delicada del tema y donde más se exageran las cosas en redes.

La respuesta honesta es que los resultados citados aquí se centran en la exposición prenatal y en sus asociaciones con la metilación, el crecimiento, el metabolismo o el envejecimiento posterior.

Los resultados disponibles permiten hablar de asociaciones en las personas expuestas directamente durante la gestación.

Por qué cuesta tanto probarlo en humanos¶

Tres razones. Primera, las cohortes necesarias son raras: se necesita una hambruna bien datada, registros de nacimientos fiables y, sobre todo, una tercera generación a la que se le pueda extraer sangre décadas después. La holandesa cumple las dos primeras condiciones; la tercera se está investigando ahora.

Segunda, la exposición prenatal no es el único factor que puede relacionarse con la salud posterior. La teoría DOHaD también considera factores posteriores, como el aumento excesivo de peso, el tabaquismo o una dieta poco saludable. Por eso resulta difícil atribuir un resultado observado a una sola etapa de la vida.

Tercera, los estudios en humanos deben distinguir la exposición prenatal de otros factores posteriores. Por ahora, los trabajos citados analizan asociaciones y no permiten atribuir un resultado a una sola etapa de la vida.

Qué puede hacer alguien que no tiene a su abuela en esa cohorte¶

Aquí viene la parte útil. La hipótesis DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) se apoya en estudios que relacionan el bajo peso al nacer y la malnutrición durante el desarrollo con una mayor vulnerabilidad a enfermedades cardiovasculares y metabólicas en la edad adulta. También se ha observado una relación entre la diabetes gestacional materna y la diabetes posterior.

Estos datos describen asociaciones observadas en estudios y no prueban que una exposición concreta cause por sí sola un resultado posterior. La cohorte de la hambruna tampoco permite convertir sus resultados en consejos personalizados.

Como orientación médica general, los cuidados prenatales incluyen una dieta suficiente y variada. La dieta saludable puede servir de guía razonable. Esta orientación debe adaptarse con un profesional de la salud.

Lo que la hambruna holandesa sí demostró¶

La exposición prenatal a la hambruna se asoció con cambios medibles en la metilación del ADN en la edad adulta. En otro análisis, los supervivientes mostraron un ritmo más rápido de envejecimiento biológico según DunedinPACE, al estudiar muestras de sangre recogidas a los 58 años. GrimAge mostró resultados similares, con efectos menores, mientras PhenoAge no mostró diferencias.

Estos resultados describen asociaciones. El estudio sobre envejecimiento sugiere que la desnutrición dentro del útero puede acelerar el envejecimiento biológico en etapas posteriores de la vida. No demuestra que la exposición cause por sí sola una enfermedad ni permite convertir estos hallazgos en consejos personalizados.